Genetische Ursachen der Infertilität
Zytogenetik, Zystische Fibrose, Y-Mikrodeletionen (AZFs)
Einleitung
Etwa 15% der Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos. Infertilität,
Subfertilität und das gehäufte Auftreten von Aborten können
assoziiert sein mit zytogenetisch oder molekulargenetisch nachweisbaren
Anomalien bei Mann und Frau. Seit Einführung direkter Mikroinjektionsverfahren
in die Reproduktionsmedizin (1) ist auch die männliche Infertilität
in Hinblick auf eine erfolgreiche Schwangerschaft behandelbar. Als Risikogruppe
bei der Anwendung reproduktions-medizinischer Verfahren werden generell
Paare angesehen, bei denen die Infertilität genetische Ursachen hat
und somit die Möglichkeit der Vererbbarkeit gegeben ist. Für solche
Paare stehen eine Reihe von zytogenetischen und molekulargenetischen Diagnoseverfahren
zur Verfügung. Weitere werden sicherlich nach Auswertung der Daten
aus dem menschlichen Genomprojekt entwickelt werden und in Zukunft verfügbar
sein. In die Routinediagnostik haben Analysetechniken zu den folgenden Themen
bereit17.12.2001 Einzug gehalten:
Zytogenetische
Aberrationen
Bei infertilen Paaren, die ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection)
in Anspruch nehmen, fand man bei Frauen eine 3-6fach, bei Männern
eine um 8-10fach, erhöhte Rate an chromosomalen Anomalien im
Vergleich zur Normalbevölkerung (2-4). In mehreren Studien
mit insgesamt mehr als 5000 untersuchten infertilen Männern
konnten in der Gruppe der Männer mit Azoospermie in 12-27%
und in der Gruppe der Männer mit Oligozoospermie in 2,1-8,5%
ein chromosomaler Defekt festgestell werden (2-10). Dabei ist die
Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenanomalie um so größer,
je geringer die Spermienzahl ist (11). Die häufigsten chromosomalen
Veränderungen sind Aneuploidien der Geschlechtschromosomen
(47,XXY; 47,XYY) und strukturelle Aberrationen des Y-Chromosoms.
Unter den strukturellen Veränderungen der Autosomen findet
man am häufigsten Translokationen (reziproke Translokationen,
Robertson´sche Translokationen), die familiär vorkommen
können.
Solche Chromosomenanomalien wirken sich primär in der diploiden
Phase der Spermatogenese aus und resultieren in der Regel in Azoospermie,
schwerer Oligozoospermie oder Teratozoospermie (OAT-Syndrom). Bei
Männern mit chromosomalen Translokationen sind im Durchschnitt
etwa 50% der Spermien chromosomal unbalanciert, die Rate schwankt
in Abhängigkeit von den an der Translokation beteiligten Chromosomen
zwischen 19-77%. Das Risiko solcher Männer für die Geburt
eines Kindes mit einer unbalancierten Translokation und einer klinisch
relevanten Erkrankung beträgt 5-20% (12). Neben den häufigeren
numerischen Chromosomenanomalien, v.a. der Geschlechtschromosomen,
sind balancierte Chromosomenanomalien in der Normalbevölkerung
keine Seltenheit. Für strukturelle Aberrationen wird eine Neumutationsrate
von 1x10^(-3) angegeben (13).
Bemerkenswert, da bisher wenig beachtet, ist in diesem Zusammenhang,
dass die Hälfte aller gefundenen Anomalien bei ICSI-Paaren
mütterlichen Ursprungs sind und mit einer Gesamtrate von 3,3-6,5%
in diesem Patientenklientel nachgewiesen wurden (14, 15, 4, 8).
Gendefekte
Zystische Fibrose (CF)
Bei etwa 2% aller männlichen Patienten mit einer Infertilität,
jedoch bei 6-10% der Patienten mit obstruktiver Azoospermie, liegt
eine beidseitige oder einseitige Abwesenheit der Samenstränge
(congenital absence of the vas deferens, CAVD) vor (16, 17, 18).
Etwa 70% dieser Patienten prägen entweder eine schwache Zystische
Fibrose aus oder sind symptomfrei, jedoch Träger von Mutationen
im Gen für die zystische Fibrose (Cystic Fibrosis Transmembran
Receptor, CFTR) (19). Die Zystische Fibrose ist eine der häufigsten
genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen (Trägerfrequenz
1:25) und wird autosomal rezessiv vererbt. Mehr als 800 Mutationen
in diesem Gen (Lokalisation: 7q31) wurden bisher beschrieben, wobei
nur wenige gehäuft auftreten. CAVD-Patienten ohne sonstige
Zeichen einer CF zeigen darüberhinaus ein gehäuftes Auftreten
und damit eine auffällige Assoziation mit einer 5T-Spleißvariante
im Intron 8 des Gens. Es konnte nachgewiesen werden, dass Träger
dieser Variante eine Verminderung funktionsfähigen Genproduktes
aufweisen (20), die in Verbindung mit einer schwerwiegenden Mutation
auf dem zweiten Allel zur CAVD führen kann.
In Abhängigkeit von Mutationen im heterozygoten Zustand bei
der Partnerin eines betroffenen Mannes hat ein Paar ein sehr niedriges
oder ein bis zu 50%iges Risiko für ein Kind mit Zystischer
Fibrose oder im Falle einer Knabenschwangerschaft ein entsprechendes
Risiko für eine CAVD oder eine Zystische Fibrose.
Y-Mikrodeletionen
(Azoospermiefaktoren,AZFs)
Bei ca. 10-15% der Patienten mit nicht obstruktiver Oligo- und Azoospermie
kann man mit molekulargenetischen Untersuchungsmethoden mikroskopisch nicht
erfaßbare Verluste genetischen Materials (Mikrodeletionen) in bestimmten
Bereichen des langen Arms des Y-Chromosoms (Region Yq11) feststellen. In
diesen Bereichen sind Gene für sogenannte Azoospermiefaktoren (AZFs)
lokalisiert, die für eine erfolgreiche Spermatogenese essentiell sind.
Zur Zeit sind etwa 6000 infertile Patienten untersucht, etwa die Hälfte
davon unter standardisierten Bedingungen (21). Mindestens vier Regionen,
in denen Azoospermiefaktoren vermutet werden wurden, bereits identifiziert
(AZFa, AZFb, AZFc, AZFd). Patienten mit Y-Deletionen, die sich dem ICSI-Verfahren
unterziehen, übertragen diese auf ihre männlichen Nachkommen,
die somit ebenfalls infertil sein werden (22, 23).
Die von unserem Labor
durchgeführten Analysen umfassen die in den Richtlinien der
Bundesärztekammer festgeschriebenen Empfehlungen.
Referenzen
1) Palermo
et al., 1992, Lancet 340:17
2) Ismail et al., 1993, J Egypt Pup Health Assoc LXIII:179
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11) Yoshida et al. 1997, Urol Int 58(3):166
12) Martin und Spriggs 1995, Clin Genet 47:42
13) Becker et al. 1995: Pränatale Diagnostik und Therapie,
Ed. Gynäkol. u. Geburtsmed. Bd 7, Wissenschaftl. Verlagsges.,
Stuttgart
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17) Anguiano et al., 1992, J Am Med Assoc 267:52
18) Wong, 1998, Mol Hum Reprod 4:107
19) Zielenski et al., 1995, Am J Hum Genet 57:958
20) Chu et al., 1993, Nat. Genet. 3:151
21) Kent-First et al. 1999, Mol. Reprod. and Dev. 53:27
22) Kent-First et al., 1996, Mol Hum Reprod. 2: 943
23) Page et al., 1999, Hum Reprod 14: 33
24) Richtlinien der Bundesärztekammer zur Durchführung
der assistierten Reproduktion Dt. Ärztebl, 1998, 95: A-3166-3171
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