Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Aborten
Zytogenetische Studien zeigen, dass etwa 50-60% aller Spontanaborte chromosomal auffällig sind, wobei numerische Chromosomenanomalien überwiegen (4,5). Aneuploidien im Sinne einer Trisomie (überzähliges Chromosom) oder Monosomie (fehlendes Chromosom) sind am häufigsten anzutreffen (4-7):

Für alle Chromosomen mit Ausnahme von Chromosom 1 werden Trisomien beobachtet. Am häufigsten in trisomen Aborten nachzuweisen ist die Trisomie 16 mit ca. 32% gefolgt von der Trisomie 22 (14%) sowie den Trisomien 13 und 21.

Lediglich die Trisomien 13, 18 und 21 sowie Aneuploidien der Geschlechtschromosomen sind mit einer Entwicklung bis zur Geburt vereinbar. Für alle anderen numerischen Anomalien ist eine nahezu vollständige intrauterine Selektion bis zur Geburt gegeben. Infolgedessen nimmt die Häufigkeit von chromosomalen Veränderungen in Aborten mit zunehmendem Gestationsalter ab(7): Aborte aufgrund von Chromosomenaberrationen sind als bedeutendes Regulativ der Natur anzusehen.

Wiederholungsrisiko

Das Risiko für einen Abort in einer nachfolgenden Schwangerschaft scheint erhöht, wenn ein unauffälliger Karyotyp im Abortmaterial gefunden wurde (2,8). Bei diesen Frauen kann gezielt nach nicht-chromosomalen, z.B. endokrinologischen Ursachen, gesucht werden.
Ob das Wiederholungsrisiko für eine Chromosomenaberration nach einem chromosomal auffälligen Abort generell erhöht ist, ist bisher nicht für alle Chromosomenanomalien geklärt. Für die freien Trisomien 18 und 21 geht man aber von einem Risiko von 0,75% zusätzlich zum Basisrisiko basierend auf maternalem Alter und Gestationsalter in der Folgeschwangerschaft aus (9).
Eine 35-jährige Frau in der 12. SSW mit vorangegangener Schwangerschaft mit Trisomie 21 hat demzufolge z.B. in der 12. SSW ein Risiko von 1,15% (1:87), wohingegen für eine nicht-betroffene Frau lediglich ein Basisrisiko von 0,40% (1:249) besteht. Als mögliche Hauptursache der statistischen Risikoerhöhung bei Paaren mit einem trisomen Abort gilt das Vorliegen von elterlichen Gonadenmosaiken. Andere genetische Defekte, die mit der regulären Trennung der Chromosomen bei der Teilung interferieren, scheinen nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Gonadenmosaike werden durch eine konventionelle Chromosomenanalyse nicht nachgewiesen. Sie betreffen jedoch nur einen relativ kleinen Anteil (<5%) der Paare mit Aborten, für die dann das Wiederholungsrisiko, je nach Anteil der trisomen Zellen in den Gonaden, erheblich erhöht ist. Für die überwiegende Mehrheit der betroffenen Paare (>95%) wird das Risiko als nicht erhöht angenommen.
Strukturelle Chromosomenaberrationen sind in Aborten gegenüber den Aneuploidien vergleichsweise selten (5-8%). Sie können sowohl de novo entstehen als auch in unbalancierter Form vererbt werden. Das Risiko für einen unbalancierten Chromosomensatz des Feten bei familiären Chromosomenaberrationen (z.B. Translokation, Inversion) beträgt in Abhängigkeit von Mutationsart sowie Lokalisation und Größe des beteiligten Chromosomenabschnittes 0-30% (10, 11). Bei einer de novo entstandenen Strukturaberration ist das Wiederholungsrisiko hingegen sehr gering und besteht im wesentlichen in der Möglichkeit eines Gonadenmosaiks.

Habituelle Aborte

Zwei oder mehr Aborte (habituelle Aborte) kommen mit einer Häufigkeit von 0,4 bis 1,8% aller Schwangerschaften vor und betreffen etwa 2% der Paare im reproduktionsfähigen Alter.
Bei Paaren mit habitueller Abortneigung, für die keine gynäkologische oder exogene Ursache bekannt ist, findet man in 6-12% der Fälle bei einem Partner strukturelle Chromosomenveränderungen (v.a. Translokationen). Die Häufigkeit, mit der Chromosomenaberrationen bei solchen Paaren gefunden werden, ist 5-6-fach höher als in der Allgemeinbevölkerung und etwa 2-fach höher als bei Paaren mit einem sporadischen Abort(10).
In einer Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Immunologie in Gynäkologie und Geburtshilfe der DGGG wurde 1999 obligat eine Karyotypisierung in Fällen mit habituellen Aborten empfohlen. Je nach Art der diagnostizierten Strukturaberration kann dann das Risiko eines erneuten Abortes abgeschätzt werden. Bei diagnostizierten familiären Strukturaberrationen der Chromosomen ist bei jeder weiteren Schwangerschaft eine pränatale Diagnostik indiziert.

Chromosomale Ursachen

Als bisher einziger gesicherter Risikofaktor für Trisomien beim Menschen gilt ein erhöhtes mütterliches Alter. Trisomien entstehen meist meiotisch während der Gametogenese durch "non-disjunction" (ND), also das Nicht-Auseinanderweichen der Schwesterchromosomen bzw. -chromatiden, während der Zellteilung (12). Definierte Ursachen für ein ND sind bislang ungeklärt.
Darüber hinaus sollte im Zusammenhang mit Aborten immer auch an familiäre strukturelle Veränderungen (balancierte Translokationen, Inversionen) gedacht werden, die zu unbalancierten Gameten führen können.

Chromosomenanalyse aus Abortmaterial

Zur Abklärung der Ursache eines Abortes ist eine Karyotypisierung wünschenswert. Leider ist die Rate erfolgreicher Chromosomenanalysen aus Abortmaterial nicht besonders hoch. Ursachen dafür sind mikrobielle Kontaminationen des Untersuchungsmaterials bei der Gewinnung (z.B. nach Saug-Kürettage), das Fehlen vitaler Zellen (z. B. bei Missed Abortion) und damit das Ausbleiben des Zellwachstums bei der Kultivierung oder das präferentielle Wachstum maternaler Zellen der Dezidua. Die Trennung fetaler und maternaler Gewebeanteile aus diesem Material ist oftmals erschwert bzw. nicht möglich. Die Folge davon können Fehlinterpretationen (falsch-negative Befunde) durch die Analyse maternaler Zellen sein.
Vorteile kann eine transabdominale Zottenentnahme (CVS) nach Feststellung des Absterbens des Feten (Ultraschall) oder vor Einleitung des Schwangerschaftsabbruchs bieten. Chorionzotten sind ein optimales Untersuchungsgewebe und ggf. einer direkten Chromosomenanalyse zugänglich. Nach Kultivierung ist eine Beurteilung der Feinstruktur nach etwa 10 bis 12 Tagen möglich. Sanchez et al. demonstrieren mit diesem Vorgehen Erfolgsraten von über 90%(13).

Aborte und Defekte der Hämostase

In der Schwangerschaft können mehrere erworbene und angeborene thrombophile Faktoren zu Komplikationen führen. Dabei spielen neben den erworbenen autoimmunologischen Ursachen (v.a. Antiphospholipid-Syndrom) einige molekulargenetisch nachweisbare Faktoren eine Rolle.
Eine Reihe aktueller Studien konnte zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen habituellen Aborten und genetischen Defekten in Faktoren des Blutgerinnungssystems (Faktor V, Prothrombin (Faktor II), Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)) besteht, die eine Thrombophilie bewirken (14, 15, 16, 17, 18). Danach ist die Häufigkeit von Defekten des Faktor-V-Gens und des Prothrombin-Gens (Trägerfrequenz in der europäischen Normalbevölkerung etwa 5-10% bzw. etwa 2%) in der Gruppe mit mehreren Aborten um das etwa 2-5fache erhöht.
Es wird angenommen, dass die durch Thrombosen bedingten Störungen in der fetomaternalen Blutversorgung der Plazenta die Ursachen für eine gesteigerte späte Abortneigung, aber auch für andere Schwangerschaftskomplikationen (wie z.B. Plazentainfarkte, intrauteriner Fruchttod, Frühgeburten, Auftreten von Präeklampsie/HELLP-Syndrom) sind(20-22). Vor allem bei Patientinnen mit multiplen Fehlgeburten oder bei späten Aborten ist eine Abklärung anzuraten. Für die quantitativ führenden angeborenen Thrombophilie-Risikofaktoren (Faktor-V-Leiden, F II G20210A, MTHFR C677T) stehen genetische Tests zur Verfügung. Prophylaktische Maßnahmen, z.B. die Gabe von Heparin oder Aspirin, verbessern die Prognose einer solchen Risikoschwangerschaft, wenn ein entsprechender erblicher Defekt festgestellt werden konnte(19).. Demnach wurde eine signifikante Reduktion der Abortrate von 20% in der Risikogruppe ohne Heparin-Behandlung auf 7% in der behandelten Risikogruppe festgestellt.

Zusammenfassung :

• Zur Ursachenklärung von Aborten und Prognoseabschätzung für Folgeschwangerschaften sollte immer eine zytogenetische Abklärung, idealerweise aus Chorionzotten, erfolgen.
  
  
• Bei Ausschluss einer Chromosomenanomalie im Abortgewebe kann gezielt nach anderen nicht-genetischen Ursachen gesucht werden.
  
  
• Bei chromosomalen Auffälligkeiten ist eine pränatale Diagnostik bei jeder weiteren Schwangerschaft indiziert.
  
  
• Bei Strukturanomalien im Abortmaterial sollte eine Chromosomenanalyse der Eltern erfolgen (Risikoabschätzung in der Folgeschwangerschaft bei balancierten Chromosomenaberrationen).
  
  
• Bisweilen ist die Qualität der Chromosomenpräparation aus Abortgewebe eingeschränkt, so dass kleinere strukturelle Veränderungen übersehen werden können. Aus diesem Grund sollte man auch bei unauffälligem Befund eine Chromosomenanalyse aus dem Blut der Eltern erwägen.
  
  
• Bei habituellen Aborten ist immer eine Chromosomenanalyse aus peripheren Blutlymphozyten der Eltern indiziert.
  
  
• Nach transabdominaler Gewinnung von Chorionzotten noch vor der Abort-Kürettage liegt die Rate erfolgreicher Chromosomenanalysen aus diesem Gewebe bei über 90%. Wenn dies nicht möglich ist, sollten dem gewonnenen Abortmaterial immer auch separat Chorionzotten beigefügt werden.
  
  
• 50-100 mg Chorionzotten sind ausreichend für eine erfolgreiche Chromosomenanalyse.
  
  
• Einige erbliche Trombophilie-Risikofaktoren sind im Zusammenhang mit einem erhöhten Abort- bzw. Frühgeburten-Risiko beschrieben (Faktor V, Prothrombin, Methylentetrahydrofolatreduktase). Diese sollten molekulargenetisch abgeklärt werden, wenn keine chromosomalen oder anderen Ursachen gefunden wurden.

Referenzen:
1) Feige et al., 1997, Frauenheilkunde. Urban & Schwarzenberg. München Wien Baltimore
2) Boué et al., 1975, Teratology 12:11
3) Beck et al., 1998, Gynäkologe 31:813
4) Hassold et al., 1980, Ann Hum Genet 44:151
5) Eiben et al., 1990, Am J Hum Genet 47:656
6) von Beust u. Bartels, 1997, Med Genetik 1:71
7) Jacobs u. Hassold, 1995, Adv Gen 33:101
8) Morton et al., 1987, Am J. Med Genet 28:353
9) Snijders et al., 1999, Ultrasound Obstet Gynecol. 13(3):167
10) Heyat et al., 1991, TW Gynäkologie 4:23
11) Midro et al., 1992, Clin Genet 41:113
12) McFadden u. Friedman, 1997, Mutat Res 396:129
13) Sanchez et al., 1999, Prenat Diagn 19: 601
14) Martinelli et al., 2000, N Engl J Med 343: 1015
15) Foka et al., 2000, Hum Reprod 25(2):458
16) Kupferminc et al., 1999, N Engl J Med 340(1):9
17) Younis, 1998, Letter to the Editors, Obstetrics and Gynecology, 178 (5)
18) Heilmann, 2000, Hämostaseologie 20:77
19) Preston et al., 1999, Thromb Haemost 82 (Suppl I): 227
20) Heilmann, 2000, Hämostaseologie 20:77
21) Martinelli et al., 2000, N Engl J Med 343(14):1015
22) Göpel et al., 1999, Lancet 353(9162):1411)